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研究人員正在研究治療COVID-19感染的新方法，使用與病毒遺傳物質(zhì)中的三維折疊結(jié)合的分子。來源：杜克大學(xué)的 Martina Zafferani 冠狀病毒纏結(jié)的RNA鏈可以提供治療感染者的新方法。 對于未經(jīng)訓(xùn)練的人來說，構(gòu)成冠狀病毒基因組的單鏈 RNA 中的環(huán)、扭結(jié)和折疊看起來就像意大利面條或纏結(jié)的紗線。但對于像杜克大學(xué)化學(xué)教授阿曼達(dá)哈格羅夫這樣的研究人員來說，RNA 在自身折疊時(shí)呈現(xiàn)的復(fù)雜形狀可能在對抗 COVID-19 方面具有尚未開發(fā)的治療潛力。 在今天（2021 年 11 月 26 日）發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上的一項(xiàng)研究中，Hargrove 及其同事已經(jīng)確定了可以鎖定這些 3D 結(jié)構(gòu)并阻止病毒復(fù)制能力的化合物。 “這些是第一個(gè)具有抗病毒活性的分子，專門針對病毒的 RNA，所以從這個(gè)意義上說，這是一種全新的機(jī)制，”哈格羅夫說。 即使大流??行已經(jīng)超過 18 個(gè)月，這也是個(gè)好消息。我們有預(yù)防 COVID-19 的疫苗，但幫助人們在感染后生存和康復(fù)的有效、易于給藥的藥物仍然有限。 該病毒在世界某些地區(qū)正在消退，但在疫苗供應(yīng)短缺的其他地區(qū)，病例仍在激增。即使在容易獲得疫苗的地區(qū)，COVID-19 疫苗猶豫也意味著世界上 80 億人中的許多人仍然容易受到感染。 為了感染你的細(xì)胞，冠狀病毒必須侵入，以 RNA 的形式傳遞其遺傳指令，并劫持人體的分子機(jī)制來構(gòu)建自身的新副本。受感染的細(xì)胞變成了病毒工廠，讀取病毒遺傳密碼的 30,000 個(gè)核苷酸“字母”，并生產(chǎn)出病毒復(fù)制和傳播所需的蛋白質(zhì)。 大多數(shù)抗病毒藥物——包括 remdesivir、molnupiravir 和 Paxlovid，是唯一已獲得 FDA 批準(zhǔn)或即將獲得批準(zhǔn)的 COVID-19 抗病毒藥物——通過與這些蛋白質(zhì)結(jié)合起作用。但哈格羅夫和他的同事們正在采取不同的方法。他們已經(jīng)確定了針對病毒基因組本身的第一個(gè)分子——不僅僅是 A、C、G 和 U 的線性序列，還有 RNA 鏈折疊成的復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)。 當(dāng)大流行的第一個(gè)可怕跡象開始成為頭條新聞時(shí)，包括 Hargrove、凱斯西儲大學(xué)的 Blanton Tolbert 以及羅格斯大學(xué)的 Gary Brewer 和 Mei-Ling Li 在內(nèi)的團(tuán)隊(duì) 已經(jīng)在研究潛在的候選藥物，以對抗另一種 RNA 病毒——腸道病毒 71，兒童手足口病的常見原因。 他們已經(jīng)確定了一類叫做阿米洛利特的小分子，它可以與病毒遺傳物質(zhì)中的發(fā)夾狀折疊結(jié)合，并阻礙病毒的復(fù)制。 為了了解相同的化合物是否也可以對抗冠狀病毒，他們首先測試了 23 種基于阿米洛利的分子對抗另一種導(dǎo)致許多普通感冒的致命性要低得多的冠狀病毒。他們確定了三種化合物，當(dāng)它們添加到受感染的猴子細(xì)胞中時(shí)，可以在感染后 24 小時(shí)內(nèi)減少病毒的數(shù)量，而不會對其宿主細(xì)胞造成附帶損害。它們在更高劑量下也顯示出更大的效果。研究人員在檢測感染了SARS-CoV-2的細(xì)胞上的分子時(shí)得到了類似的結(jié)果，SARS-CoV-2是導(dǎo)致 COVID-19 的病毒。 進(jìn)一步的研究表明，這些分子通過與病毒基因組前 800 個(gè)字母中的一個(gè)位點(diǎn)結(jié)合來阻止病毒的積累。大部分 RNA 片段本身并不為蛋白質(zhì)編碼，而是驅(qū)動它們的生產(chǎn)。
該區(qū)域自身折疊形成多個(gè)凸起和發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)。使用計(jì)算機(jī)建模和一種稱為核磁共振光譜的技術(shù)，研究人員能夠分析這些 3D RNA 結(jié)構(gòu)并查明化合物的結(jié)合位置。 研究人員仍在試圖弄清楚這些化合物一旦與病毒基因組結(jié)合后如何阻止病毒繁殖。 當(dāng)談到使用 RNA 作為藥物靶點(diǎn)時(shí)，Hargrove 說該領(lǐng)域仍處于早期階段。部分原因是RNA結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。它們比它們的蛋白質(zhì)對應(yīng)物反彈得更多，這使得設(shè)計(jì)可以以特定方式與它們相互作用的分子變得困難。 “您正在尋找的裝訂袋可能大部分時(shí)間都不存在，”Hargrove 說。 更重要的是，受感染細(xì)胞中 85% 的 RNA 不屬于病毒，而是屬于人類宿主的核糖體——由 RNA 和蛋白質(zhì)組成的細(xì)胞顆粒。“競爭激烈，”哈格羅夫說。 但哈格羅夫充滿希望。第一種通過直接與非核糖體 RNA 而非蛋白質(zhì)結(jié)合起作用的小分子藥物于去年 8 月剛剛獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療患有稱為脊髓性肌萎縮癥的破壞性疾病的人。“因此，雖然有很多挑戰(zhàn)，但這并非不可能，”哈格羅夫說。 研究人員的方法正在申請專利。他們希望修改這些化合物以使其更有效，然后在老鼠身上進(jìn)行測試，“看看這是否是一種可行的候選藥物，”Hargrove 說。 研究人員說，這不是冠狀病毒第一次引起爆發(fā)，也可能不會是最后一次。在過去的二十年里，同一個(gè)病毒家族是造成 SARS 的罪魁禍?zhǔn)祝摬《居?2002 年在中國出現(xiàn)并傳播到兩個(gè)十多個(gè)國家，而 MERS 則于 2012 年在沙特阿拉伯首次報(bào)道。 研究人員確定，他們發(fā)現(xiàn)的 RNA 環(huán)和凸起在蝙蝠、大鼠和人類中相關(guān)冠狀病毒的進(jìn)化過程中基本保持不變，包括導(dǎo)致 SARS 和 MERS 爆發(fā)的冠狀病毒。這意味著他們的方法可能不僅僅能夠?qū)箤?dǎo)致 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2。 顯然，擁有更多的抗病毒藥物將是有價(jià)值的武器，因此當(dāng)下一次大流行來襲時(shí)，我們會做好更好的準(zhǔn)備。手頭有更多的藥物還有另一個(gè)好處：對抗抵抗。病毒會隨著時(shí)間發(fā)生變異。哈格羅夫說，能夠?qū)⒕哂胁煌饔脵C(jī)制的藥物結(jié)合起來，將降低病毒同時(shí)對所有藥物產(chǎn)生耐藥性并變得無法治療的可能性。 “這是一種思考 RNA 病毒抗病毒藥物的新方法，”Hargrove 說。 參考文獻(xiàn)： Martina Zafferani、Christina Haddad、Le Luo、Jesse Davila-Calderon、Liang Yuan-Chiu、Christian Shema Mugisha、Adeline Monaghan、Andrew Kennedy、Joseph Yesselman 的“Amilorides Inhibit SARS-CoV-2 Replication in vitro by Targeting RNA Structures” , Robert Gifford, Andrew Tai, Sebla Kutluay, Mei-Ling Li, Gary Brewer, Blanton Tolbert 和 Amanda Hargrove，2021 年 11 月 26 日，科學(xué)進(jìn)展。 研究人員與七個(gè)機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行這項(xiàng)研究，包括羅格斯大學(xué)、凱斯西儲大學(xué)、圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院、內(nèi)布拉斯加大學(xué)林肯分校、格拉斯哥大學(xué)和密歇根大學(xué)。 這項(xiàng)研究得到了國家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所 (R35GM124785, GM126833)、煙草結(jié)算基金 (21-5734-0010)、英國醫(yī)學(xué)研究委員會 (MC_UU_12014/12) 和杜克大學(xué)的支持。 文章出自：科信儀器 轉(zhuǎn)載時(shí)必須以鏈接形式注明作者和原始出處及本聲明。
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