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新免疫治療法可強(qiáng)曾肺癌治療效果
通過顯微CT掃描成像的肺癌結(jié)節(jié)。在這些腫瘤中，巨噬細(xì)胞支持調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞，這限制了免疫療法的功效。圖片來源：© De Palma's Lab / EPFL 肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。目前的治療采用免疫療法，通常與化學(xué)療法相結(jié)合，但對患者的益處仍然很小。在一項(xiàng)臨床前研究中，EPFL 研究人員研究了一種方法，該方法被證明可以增強(qiáng)其他癌癥的免疫治療。該研究 作為封面文章發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。 該研究的主要作者 Amaia Martinez-Usatorre 說：“批準(zhǔn)用于肺癌治療的免疫療法類型稱為免疫檢查點(diǎn)阻斷 (ICB)，屬于一類可以激發(fā) CD8 T 免疫細(xì)胞攻擊腫瘤的藥物。” Michele De Palma 教授實(shí)驗(yàn)室的博士后。“不幸的是，只有大約五分之一的肺癌患者從 ICB 中受益，而且很少有持久的反應(yīng)。” 科學(xué)家們正試圖提高 ICB 在肺癌中的療效，通常通過將 ICB 與其他藥物結(jié)合來直接增強(qiáng) CD8 T 細(xì)胞的作用。但是，如果腫瘤中沒有足夠的 CD8 T 細(xì)胞——通常是肺癌的情況——這是無效的。 該團(tuán)隊(duì)研究了肺癌模型，其中的腫瘤經(jīng)過基因工程改造，在人類肺癌疾病中發(fā)現(xiàn)了突變。“這些腫瘤像人類肺癌一樣發(fā)展，同樣難以用現(xiàn)有的抗癌藥物治療，”Martinez-Usatorre 解釋說。
Amaia Martinez-Usatorre，該研究的主要作者，Michele De Palma 教授實(shí)驗(yàn)室的博士后。圖片來源：© Murielle Gerber / EPFL De Palma 實(shí)驗(yàn)室之前已經(jīng)表明，通過使用抗血管生成藥物可以增加乳腺腫瘤中 CD8 T 細(xì)胞的數(shù)量，這些 藥物使腫瘤的血管對 CD8 T 細(xì)胞更加開放。（血管生成是血管在腫瘤中形成和生長的過程。）當(dāng)抗血管生成藥物與 ICB 聯(lián)合使用時，更多的 CD8 T 細(xì)胞被募集到腫瘤中。在 ICB 的支持下，這支強(qiáng)化的 CD8 T 細(xì)胞大軍能夠更好地對抗腫瘤。 這種新方法也在患者身上進(jìn)行了測試，并改善了某些其他癌癥類型的治療，例如肝癌，它最近已成為一種批準(zhǔn)的治療方法。 出乎意料的是，研究人員發(fā)現(xiàn)這種藥物組合在肺癌模型中不起作用。“事實(shí)上， 當(dāng)我們將抗血管生成藥物與 ICB 結(jié)合使用時，我們發(fā)現(xiàn)一些肺部腫瘤甚至看起來生長得更快，”Martinez-Usatorre 解釋說。“這是一個明顯的悖論……也是一個挫折。” 進(jìn)一步的研究揭示了可能的罪魁禍?zhǔn)祝号c CD8 T 細(xì)胞一起，抗血管生成藥物正在促進(jìn)另一種 T 細(xì)胞的募集，稱為調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞或 Treg。在健康器官中，這兩種類型的 T 細(xì)胞協(xié)同工作，CD8 T 細(xì)胞幫助清除受感染的細(xì)胞，而 Tregs 保護(hù)組織以防止長期可能發(fā)生的損傷。 相關(guān)設(shè)備：
“這是個壞消息，因?yàn)橐阎?Treg 具有免疫抑制作用，這意味著它們可以阻止 CD8 T 細(xì)胞對癌癥的免疫反應(yīng)，”De Palma 實(shí)驗(yàn)室的博士生和研究合著者 Ece Kadioglu 說。“ICB 無法區(qū)分‘好’CD8 T 細(xì)胞和‘壞’Treg。它賦予了雙方權(quán)力。更多的 Treg 意味著更多的免疫抑制作用，促進(jìn)腫瘤生長。” 為了解決這個問題，研究人員隨后著手確定 Treg 中的漏洞。他們發(fā)現(xiàn)它們在腫瘤中的生存依賴于另一種稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞造成了一個問題，因?yàn)樗鼈儾粌H幫助 Treg 茁壯成長，而且還以多種方式支持癌癥的生長。 “當(dāng)我們分析人類肺癌數(shù)據(jù)集時，我們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞越多，肺腫瘤中的 Treg 就越多，”Martinez-Usatorre 說。“這證實(shí)了我們可能發(fā)現(xiàn)了一些東西，即我們在實(shí)驗(yàn)性腫瘤模型中看到的與人類疾病有關(guān)。巨噬細(xì)胞和 Tregs 在肺癌中建立了危險(xiǎn)的聯(lián)系。為了提高 ICB 的效力，我們需要打破這種聯(lián)系。” 研究小組發(fā)現(xiàn)肺腫瘤中存在兩種不同類型的巨噬細(xì)胞——兩者都有助于支持 Tregs。為了識別分子以藥理學(xué)靶向它們，他們“分析”了它們。 一種與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞表達(dá)了 CSF1R 蛋白并需要它來生存，因此他們能夠通過使用抗體阻斷 CSF1R 將其從腫瘤中消除。但這對第二種類型不起作用，因?yàn)樗槐磉_(dá) CSF1R 并且不依賴于它。然而，他們發(fā)現(xiàn)它對一種稱為順鉑的化學(xué)療法很敏感，這種化學(xué)療法通常用于肺癌患者。 這種結(jié)合順鉑和 CSF1R 抗體的雙向攻擊消除了兩種巨噬細(xì)胞類型，并在腫瘤中留下了非常少的巨噬細(xì)胞。反過來，Tregs 也被淘汰了，因?yàn)楝F(xiàn)在它們?nèi)狈χ匾木奘杉?xì)胞支持。 當(dāng)巨噬細(xì)胞和 Tregs 被消除時，只有“好的”CD8 T 細(xì)胞仍然存在于腫瘤中。隨著不受 Treg 阻礙的 CD8 T 細(xì)胞數(shù)量的增加，ICB 對腫瘤的作用被釋放，提供了顯著的益處。 “我們實(shí)際上能夠誘導(dǎo)大約 70% 的腫瘤消退，”Martinez-Usatorre 說。“相比之下，目前只有 15-20% 的人類肺癌腫瘤對 ICB 有反應(yīng)。因此，如果這種策略可以轉(zhuǎn)化為患者，那將是戲劇性的。” “這種組合很有希望，可以在肺癌患者身上進(jìn)行測試，”Michele De Palma 教授說。“這對這項(xiàng)研究來說是一項(xiàng)真正的成就。我們目前正在討論將其推進(jìn)臨床試驗(yàn)。因?yàn)槲覀冊谶@個實(shí)驗(yàn)中使用的藥物——順鉑和 CSF1R 抗體——被批準(zhǔn)用于某些人類疾病的治療，這可以加快該策略的臨床測試。” 文章出自：科信儀器 轉(zhuǎn)載時必須以鏈接形式注明作者和原始出處及本聲明。
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